近日，Science China Life Sciences（《中國科學：生命科學》英文版）在線發(fā)表南京農業(yè)大學鐘翔教授、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院孫倍成教授、南京醫(yī)科大學沈彬教授和芝加哥大學何川教授團隊合作題為“N⁶-methyladenosine reader YTHDF3-mediated CEBPA translation maintains genomic stability and stem cell function to prevent liver injury”的最新研究性論文，首次揭示m⁶A RNA修飾閱讀蛋白YTHDF3通過促進轉錄因子CEBPA的翻譯，維持肝臟基因組穩(wěn)定性及干細胞功能，從而抵御肝損傷。該發(fā)現為肝硬化、肝癌等疾病的治療提供了新方向，為保障動物肝臟健康的營養(yǎng)調控技術提供新思路。

肝臟是人體解毒與代謝的核心器官，全球約有10億人正遭受各種肝病困擾。在動物生產中，脂肪肝、肝破裂、肝中毒、肝壞死嚴重威脅動物健康。病毒性肝炎、酒精、藥物、重金屬等引起的肝損傷常伴隨DNA損傷與基因組失穩(wěn)，最終可導致肝炎或癌變。然而，其深層機制尤其是m⁶A RNA甲基化修飾如何參與調控尚未清楚。

該研究發(fā)現，敲除Ythdf3的小鼠在四氯化碳（CCL4）誘導后，肝細胞死亡增加，肝損傷加劇。單細胞測序及流式細胞術分析顯示，損傷肝臟中免疫細胞異常增殖，而具有再生功能的間充質干細胞比例顯著下降，特別是肝臟Lgr5⁺干細胞數量銳減約50%。通過體外分離培養(yǎng)肝臟類器官發(fā)現，YTHDF3缺失小鼠的肝臟類器官形成能力顯著降低，干細胞標記物Lgr5⁺表達量顯著減少，證實肝臟自我修復功能嚴重受損。進一步研究發(fā)現，Ythdf3敲除小鼠的DNA損傷和基因組穩(wěn)定性失衡加劇。在分子機制上，研究團隊利用MeRIP-seq、RNA-seq、RIP-seq、Ribo-seq等方法鑒定到CEBPA是YTHDF3調控的關鍵靶基因。YTHDF3直接結合CEBPA mRNA的m⁶A修飾位點，促進其翻譯為功能蛋白。CEBPA蛋白激活下游DNA修復因子PARP1和PRDX2。當YTHDF3缺失時，二者表達降低，導致DNA損傷標志物γH2AX異常積累，基因組不穩(wěn)定。通過腺相關病毒（AAV8）在肝臟過表達YTHDF3，可顯著提升CEBPA蛋白水平，減緩肝損傷。

該研究從m⁶A RNA修飾—轉錄翻譯—基因組穩(wěn)態(tài)—干細胞再生等多維度，首次闡明YTHDF3-CEBPA-PARP1/PRDX2通路在肝損傷中的作用，為肝病治療提供了新靶點（YTHDF3/CEBPA）。論文通訊作者鐘翔教授表示，“我們發(fā)現YTHDF3像一把‘基因組保護鎖’—它通過m⁶A修飾精確調控CEBPA的翻譯，進而維持DNA修復及基因組穩(wěn)態(tài)和干細胞功能。一旦這把鎖損壞，肝臟將陷入損傷惡性循環(huán)。干預這一通路，有望阻斷肝病進展?！?/span>

南京農業(yè)大學動物科技學院鐘翔教授、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院孫倍成教授和南京醫(yī)科大學生殖醫(yī)學與子代健康全國重點實驗室沈彬教授為該文的共同通訊作者，南京農業(yè)大學動物科技學院梁雅旭博士生、南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院胸外科于偉偉博士、南京醫(yī)科大學生殖醫(yī)學與子代健康全國重點實驗室孫海峰博士為共同第一作者。美國芝加哥大學化學系何川教授、Bryan C. Dickinson教授及其團隊成員為本研究提供了幫助。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的支持。

原文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2793-x