2025年4月30日，南農(nóng)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜揭示養(yǎng)殖動(dòng)物病毒結(jié)合受體的全新分子機(jī)制，該研究結(jié)果以“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”為題在《自然》雜志在線發(fā)表。

近年來(lái)，豬德?tīng)査跔畈《尽⑺醢⒘羯瓴《镜纫鸬酿B(yǎng)殖動(dòng)物傳染病疫情頻發(fā)，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大損失；近期國(guó)內(nèi)研究機(jī)構(gòu)在腹瀉山羊中鑒定出一種新型β冠狀病毒（cpCoV），能夠在人類和牛細(xì)胞中復(fù)制，表明養(yǎng)殖動(dòng)物冠狀病毒（CoV）可能發(fā)生跨物種傳播，存在潛在的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)（doi: 10.1371/journal.ppat.1012974）。本研究通過(guò)多團(tuán)隊(duì)合作，利用生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和病毒學(xué)等交叉手段，對(duì)前期發(fā)現(xiàn)的養(yǎng)殖水貂呼吸道冠狀病毒（MRCoV）進(jìn)行深入研究。研究發(fā)現(xiàn)該病毒屬于冠狀病毒科Merbecovirus亞屬，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）為受體侵入宿主細(xì)胞，但該病毒與ACE2的結(jié)合模式不同于已知的冠狀病毒，進(jìn)而揭示了該病毒通過(guò)ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞的全新“開(kāi)鎖”機(jī)制，為針對(duì)該類CoV的藥物設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)。

動(dòng)物CoV在自然界中感染宿主譜廣泛，影響動(dòng)物及人類健康。CoV的刺突蛋白（S）負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞的受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)病毒侵入宿主細(xì)胞。因此，S蛋白變異與CoV的感染致病密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，MRCoV不能利用處于同一進(jìn)化分支的MERS-CoV等病毒所結(jié)合的受體蛋白——DPP4，而是利用處于不同進(jìn)化分支病毒所結(jié)合的受體蛋白——ACE2。為了闡明MRCoV結(jié)合ACE2的分子機(jī)制，研究進(jìn)一步解析了病毒S蛋白的受體結(jié)合域（RBD）與水貂ACE2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)MRCoV RBD結(jié)合ACE2受體的模式不同于其他的CoV（圖1a），MRCoV RBD的E471、E510、R544和K519等位點(diǎn)在結(jié)合ACE2上發(fā)揮了關(guān)鍵作用（圖1b）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在一株HKU5-CoV（HKU5-33S毒株）RBD在蛋白水平上引入2個(gè)突變后（S468F和S548R）具有了結(jié)合水貂ACE2的能力，提示該病毒具有感染養(yǎng)殖水貂的潛在可能性，水貂可能是多種病原的潛在感染宿主。

研究結(jié)果豐富了自然界中CoV的遺傳多樣性以及其結(jié)合ACE2受體模式的多樣性，揭示了MRCoV RBD與ACE2受體結(jié)合的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了促使RBD-ACE2結(jié)合的新關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，為靶向RBD-ACE2結(jié)合的藥物設(shè)計(jì)、基于基因位點(diǎn)預(yù)測(cè)CoV的感染宿主譜并預(yù)警潛在跨種傳播事件提供了科學(xué)數(shù)據(jù)；此外，研究強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)病原監(jiān)測(cè)、抗CoV藥物開(kāi)發(fā)和疫苗研究的重要性，以降低CoV等新發(fā)病毒對(duì)養(yǎng)殖動(dòng)物的影響。

該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生王寧寧、鐘山青年研究員紀(jì)蔚偉博士和焦厚琪博士、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所特別研究助理孫舉博士等為第一作者；南京農(nóng)業(yè)大學(xué)粟碩教授、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所畢玉海研究員、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張水軍教授為通訊作者。

圖1. MRCoV與水貂ACE2結(jié)合的示意圖

a, MRCoV-CoV/SARS-CoV-2 RBD--ACE2結(jié)合模式的差異比較：黃色表示MRCoV與水貂ACE2的結(jié)合區(qū)域，藍(lán)色表示SARS-CoV-2 RBD與人ACE2的結(jié)合區(qū)域。b, MRCoV RBD與水貂ACE2結(jié)合的特異性關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09007-w