4月30日，南京農業(yè)大學科學家團隊領銜與中國科學院微生物研究所合作，在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表題為“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”的研究論文。

近年來，非洲豬瘟、德爾塔冠狀病毒、水貂阿留申病毒等引起的養(yǎng)殖動物傳染病疫情頻發(fā)，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大損失，但這些新發(fā)養(yǎng)殖動物病毒目前尚無特效藥物。值得注意的是，多種養(yǎng)殖動物冠狀病毒疫情頻發(fā)，且伴隨潛在公共衛(wèi)生風險。如豬德爾塔冠狀病毒（PDCoV）表現(xiàn)出顯著的跨物種嗜性，在牛、雞、人等多種細胞系中高效復制。2021年，海地3名發(fā)熱兒童的血漿中分離出PDCoV，引發(fā)公共衛(wèi)生關注。豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV）是一種與SARS-CoV同一蝙蝠物種的新型HKU2相關病毒，可導致較高的仔豬死亡率，并且已被證明可感染人類和水貂等多種細胞系。偽狂犬病病毒（PRV）作為當前威脅養(yǎng)豬業(yè)的重要疫病之一，同樣可導致仔豬高死亡率，且出現(xiàn)人類感染病例。2020年，國內研究機構首次從養(yǎng)殖屠宰工作者體內分離PRV，為該病毒向人群的跨物種傳播提供證據(jù)。除此之外，牛羊和特種養(yǎng)殖動物中也出現(xiàn)相關感染。2024年，美國的奶牛養(yǎng)殖場、西班牙水貂養(yǎng)殖場相繼出現(xiàn)H5N1亞型高致病性禽流感病毒的流行。同期，國內研究機構還在腹瀉山羊中鑒定出一種新型β冠狀病毒（cpCoV），能夠在人類和牛細胞中復制，表明反芻家畜之間可能已發(fā)生跨物種傳播事件，強調了加強養(yǎng)殖動物新發(fā)病毒治療和防控的迫切需求。

在以上研究的大背景下，本研究在前期研究的基礎上，通過多個團隊密切交叉合作，對養(yǎng)殖動物水貂中發(fā)現(xiàn)的新發(fā)呼吸道病毒（MRCoV）進行深入研究，通過生物信息學、生物物理學、分子生物學和病毒學研究相結合的交叉手段，首次鑒定了MRCoV的關鍵功能性受體，找到該病毒進入細胞的全新“開鎖”機制，揭示該病毒突破傳統(tǒng)認知的全新受體識別模式。

發(fā)現(xiàn)有別于“教科書”上的感染機制

近10年的全球動物疫病研究中，科學家們相繼在豬、奶牛、山羊等養(yǎng)殖動物中鑒定到新發(fā)動物病毒，這些新發(fā)病毒對養(yǎng)殖業(yè)的危害和潛在的人畜共患風險讓人們開始逐漸意識到加強養(yǎng)殖動物病毒監(jiān)測和防控的重要性。

“我們的此次發(fā)現(xiàn)不僅豐富了同亞屬病毒受體結合機制，更提供了養(yǎng)殖動物獸藥研發(fā)的潛在靶點?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡咚诖T教授的博士生，本成果第一作者，南京農業(yè)大學動物醫(yī)學院王寧寧介紹說，此次研究揭示了在養(yǎng)殖動物中發(fā)現(xiàn)的新病毒突破“傳統(tǒng)教科書”的感染機制。

在傳統(tǒng)認知中，根據(jù)MRCoV的進化分析，若實現(xiàn)感染，大概率依賴一種名為二肽基肽酶4（DPP4）的細胞表面蛋白作為入侵細胞的受體。“但此次研究卻發(fā)現(xiàn)它完全不走尋常路，‘另辟蹊徑’地選擇血管緊張素轉化酶2（ACE2）蛋白作為入侵細胞的‘鑰匙’?！蓖鯇帉幗榻B，這一發(fā)現(xiàn)改變了以往“同類型病毒用同種受體”的固有觀念，豐富了對病毒受體利用的傳統(tǒng)認知，也證明了養(yǎng)殖動物的病毒在進化過程中具有很強的宿主適應性。

找到病毒MRCoV的神秘鑰匙“齒紋”

“如果把病毒比喻成鑰匙的話，受體就是鎖，要實現(xiàn)感染，必須‘用鑰匙打開鎖孔’。我們的研究發(fā)現(xiàn)病毒MRCoV使用了一種全新的“齒紋”去開了另一把鎖，而非我們常規(guī)認知的那把‘舊鎖’。”王寧寧說。

來自南京農業(yè)大學生命科學學院的本文共同通訊作者張水軍教授團隊的工作就是解析這把“神秘鑰匙”的“齒紋”。團隊通過生物物理學技術捕捉到病毒MRCoV表面刺突蛋白受體結合域（RBD）與受體ACE2結合的高分辨率三維結構，發(fā)現(xiàn)其“開鎖”方式與其他利用ACE2受體實現(xiàn)感染的病毒并不相同。

“這種特殊的感染機制相當于為這把‘鎖’設計了一套全新的‘開鎖工具’。”張水軍說：“這種獨特的分子互作模式，不僅為追蹤病毒變異提供了關鍵標記，也對發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷病毒進入細胞的抑制劑有重要作用?！?/span>

據(jù)介紹，此次研究還精準觀察到了“新鎖”ACE2受體上的重要位點，找到了病毒防控的關鍵靶標?！拔覀兛梢愿鶕?jù)這些新位點，重配‘鑰匙’，這為開發(fā)廣譜抗冠狀病毒藥物、設計多價疫苗提供了精準方向，幫助人類提前預警新發(fā)病毒。”張水軍說。

MRCoV的進入機制（關鍵的鑰匙）及抑制策略

“關口前移”的獸醫(yī)跨學科合作

此次研究的另一重要意義在于為動物傳染病防控提供了一條實用路徑——盡管MRCoV具有全新的感染機制，但已用于臨床治療病毒感染的相關藥物被證明能夠有效抑制病毒感染?？扇苄訰BD蛋白和ACE2蛋白均可有效抑制MRCoV假病毒進入細胞，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)高效病毒抑制劑提供了可行性方案。該研究成果將有助于進一步促進針對使用ACE2受體的相關病毒的基礎研究，未來針對保守位點開發(fā)新型廣譜抗病毒藥物，對廣泛防控動物冠狀病毒傳播具有重要意義。

“我們希望通過此次研究呼吁全世界持續(xù)加強養(yǎng)殖哺乳動物的疾病監(jiān)測。未來，我們也將致力于該病毒更有效的抗病毒策略研發(fā)?！睆埶娊淌谡f。

“深入研究養(yǎng)殖動物新發(fā)病毒與宿主相互作用機制，并依此提前部署包括疫苗和抗病毒藥物研發(fā)在內的綜合防控措施，將是保障綠色動物健康養(yǎng)殖和人類健康的重要途徑?！彼诖T教授說：“南京農業(yè)大學通過‘濱江基石計劃’與建立公共衛(wèi)生交叉研究中心、三亞研究院等形式促進校內外多學科多團隊協(xié)同創(chuàng)新，協(xié)助獸醫(yī)學科突破養(yǎng)殖動物致病機制和藥物研發(fā)的技術瓶頸，有效推動建立動物疾病防控研究新模式?！?/p>