5月27日，生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系王偉武教授課題組和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡剛教授課題組合作，在《自然-通訊》（Nature Communications 2016, doi: 10.1038/ncomms11655）上發(fā)表了題為“Structure of the intact ATM/Tel1 kinase” 的文章，首次揭示了毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白-ATM激酶的同源蛋白裂殖酵母中的ATM/Tel1激酶的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解ATM/Tel1激酶的活性調(diào)控機(jī)制以及研發(fā)新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索。生科院博士研究生王雪娟為該論文第一作者，王偉武教授和蔡剛教授為論文的共同通訊作者，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)為該論文的第一作者單位和第一通訊作者單位。
ATM/Tel1激酶負(fù)責(zé)啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)DNA雙鏈斷裂損傷的響應(yīng)，可以直接磷酸化細(xì)胞內(nèi)超過(guò)1000個(gè)重要底物。解析ATM/Tel1激酶的三維結(jié)構(gòu)，可以幫助理解ATM/Tel1激酶活性調(diào)控的分子機(jī)制。腫瘤放療由于其對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷仍極大限制了其實(shí)際應(yīng)用，通過(guò)選擇性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，可以顯著增強(qiáng)放療的效果。近年來(lái)，ATM/Tel1抑制劑已被作為腫瘤放療增敏劑在進(jìn)行研究，因此本研究報(bào)道的8.7 Å的完整的ATM/Tel1激酶的電鏡結(jié)構(gòu)，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控的重大科學(xué)意義，而且將對(duì)腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用。
但獲得原子分辨率的ATM/Tel1激酶結(jié)構(gòu)，捕獲ATM/Tel1激酶活化的過(guò)程，尤其是無(wú)活性同源二聚體的相互作用界面將有助于直接指導(dǎo)新型ATM/Tel1 抑制劑（將ATM/Tel1 鎖定在無(wú)活性的二聚體）的設(shè)計(jì)，為新型ATM/Tel1抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此兩個(gè)課題組還在繼續(xù)合作研究以提高ATM/Tel1的分辨率。
另外，王偉武教授課題組還以“Crystal Structure and Function of PqqF in the Pyrroloquinoline Quinone Biosynthetic Pathway ”為題，在《Journal of biological chemistry》上在線報(bào)道了吡咯喹啉醌（Pyrroloquinoline quinone，簡(jiǎn)稱PQQ，是繼黃素核苷酸（FMN，F(xiàn)AD）和煙酰胺核苷酸（NAD，NADP）之后被發(fā)現(xiàn)的第三種輔基）合成途徑中的重要功能蛋白PqqF的2.5Å的晶體結(jié)構(gòu)和其在PQQ合成中的作用。PqqF蛋白是PQQ合成中的唯一具有蛋白酶活性的蛋白（M16金屬蛋白酶家族），可以切割前提肽PqqA，在PQQ的合成中起重要作用。在該結(jié)構(gòu)中，融合蛋白表達(dá)標(biāo)簽中的組氨酸結(jié)合到配對(duì)分子的活性中心，形成閉合無(wú)活性的結(jié)構(gòu)，這種組氨酸殘基介導(dǎo)的抑制機(jī)制為設(shè)計(jì)抑制M16家族金屬蛋白酶的抑制劑，尤其是為設(shè)計(jì)高效的胰島素降解蛋白（IDE）的抑制劑提供了一種新的思路。該論文的第一作者為碩士生魏巧娥和冉婷婷副教授。
ATM/Tel1激酶負(fù)責(zé)啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)DNA雙鏈斷裂損傷的響應(yīng)，可以直接磷酸化細(xì)胞內(nèi)超過(guò)1000個(gè)重要底物。解析ATM/Tel1激酶的三維結(jié)構(gòu)，可以幫助理解ATM/Tel1激酶活性調(diào)控的分子機(jī)制。腫瘤放療由于其對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷仍極大限制了其實(shí)際應(yīng)用，通過(guò)選擇性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，可以顯著增強(qiáng)放療的效果。近年來(lái)，ATM/Tel1抑制劑已被作為腫瘤放療增敏劑在進(jìn)行研究，因此本研究報(bào)道的8.7 Å的完整的ATM/Tel1激酶的電鏡結(jié)構(gòu)，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控的重大科學(xué)意義，而且將對(duì)腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用。
但獲得原子分辨率的ATM/Tel1激酶結(jié)構(gòu)，捕獲ATM/Tel1激酶活化的過(guò)程，尤其是無(wú)活性同源二聚體的相互作用界面將有助于直接指導(dǎo)新型ATM/Tel1 抑制劑（將ATM/Tel1 鎖定在無(wú)活性的二聚體）的設(shè)計(jì)，為新型ATM/Tel1抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此兩個(gè)課題組還在繼續(xù)合作研究以提高ATM/Tel1的分辨率。
另外，王偉武教授課題組還以“Crystal Structure and Function of PqqF in the Pyrroloquinoline Quinone Biosynthetic Pathway ”為題，在《Journal of biological chemistry》上在線報(bào)道了吡咯喹啉醌（Pyrroloquinoline quinone，簡(jiǎn)稱PQQ，是繼黃素核苷酸（FMN，F(xiàn)AD）和煙酰胺核苷酸（NAD，NADP）之后被發(fā)現(xiàn)的第三種輔基）合成途徑中的重要功能蛋白PqqF的2.5Å的晶體結(jié)構(gòu)和其在PQQ合成中的作用。PqqF蛋白是PQQ合成中的唯一具有蛋白酶活性的蛋白（M16金屬蛋白酶家族），可以切割前提肽PqqA，在PQQ的合成中起重要作用。在該結(jié)構(gòu)中，融合蛋白表達(dá)標(biāo)簽中的組氨酸結(jié)合到配對(duì)分子的活性中心，形成閉合無(wú)活性的結(jié)構(gòu)，這種組氨酸殘基介導(dǎo)的抑制機(jī)制為設(shè)計(jì)抑制M16家族金屬蛋白酶的抑制劑，尤其是為設(shè)計(jì)高效的胰島素降解蛋白（IDE）的抑制劑提供了一種新的思路。該論文的第一作者為碩士生魏巧娥和冉婷婷副教授。